查看BBB的源代码

== BBB 的发育 ==

BBB 的发育是一个多步骤的过程（图 2），当预先存在的血管发芽进入胚胎神经外胚层并产生新血管时，它从血管生成开始。这些早期芽表现出许多 BBB 特性，包括 TJ 和营养转运蛋白的表达。它们还含有大量的转胞细胞囊泡，并显示出白细胞粘附分子的高表达。随着新生血管与周细胞和星形胶质细胞密切接触，BBB 的屏障特性成熟。该过程包括 TJ 的阐述、减少转胞吞作用、下调白细胞粘附分子和增加外排转运蛋白表达。内皮间 TJ 的密封在成熟过程中完成，需要在整个生命周期中保持。

[[文件:BBB-02.jpg]]

BBB 发展中的主要信号通路

a） 当内皮祖细胞侵入胚胎神经外胚层时，BBB 的发育始于血管生成。神经祖细胞分泌引导发芽内皮细胞的因子。血管内皮生长因子 （Vegf） 是表达受体 Flk-1 的内皮细胞的线索。神经祖细胞分泌的 Wnt 配体结合内皮细胞上的卷曲 （Fzd） 受体，这是内皮细胞迁移到胚胎神经组织所必需的。Wnt 信号转导还导致 BBB 相关基因的转录，包括编码 Glut-1 和紧密连接 （TJ） 分子的基因。血管生成发芽需要内皮孤儿受体 Gpr124，它调节内皮细胞的迁移和 Glut-1 的表达。


b） BBB 发育的第二个主要阶段的特征是周细胞和星形胶质细胞对内皮细胞的投资，它们促进了脑内皮细胞的屏障特性。新生血管的内皮细胞释放血小板衍生生长因子-b （Pdgf-b），从而将表达受体 Pdgfr-β 的周细胞募集到内皮表面。内皮细胞和周细胞之间的相互作用由双向转化生长因子-β （Tgf-β）-TGF-β 受体 （Tgf-βR） 信号传导介导，导致两个主要影响。首先，内皮钙粘蛋白-2 的上调导致内皮细胞和周细胞之间的牢固粘附，其次，刺激周细胞沉积细胞外基质 （ECM） 成分，有助于基底膜的形成。当周细胞就位时，它们通过产生向内皮 Tie-2 发出信号的 Ang-1 来限制 BBB 通透性。星形胶质细胞通过释放 Sonic Hedgehog （Shh） 参与限制 BBB 通透性，Sonic Hedgehog （Shh） 通过受体 Patched-1 （Ptc1） 激活内皮细胞中的 Hh 信号传导。此外，星形胶质细胞中激活的 Src 抑制的 C 激酶底物 （SSeCKS） 刺激 Ang-1 的产生，Ang-1 向内皮 Tie-2 受体发出信号。这些相互作用随后导致更高级 TJ 的发展、白细胞粘附分子的丢失和转胞吞作用的抑制。


c） 通过 TJ 蛋白的上调和重新分布对内皮间 TJ 的封闭在成熟过程中完成，需要维持。来自未知祖细胞和星形胶质细胞的 Wnt 配体通过内皮细胞表达的 Fzd 受体调节 TJ 的形成。由 TGF-β-TGF-βR 和 Ang-1-Tie-2 信号介导的内皮细胞和周细胞之间的串扰支持 BBB 的形成和维持。持续的 BBB 完整性主要由星形胶质细胞实现。星形胶质细胞产生的载脂蛋白 E （Apoe） 通过脑微血管上的脂蛋白受体相关蛋白 1 （Lrp-1） 发出信号。也有人假设星形胶质细胞 Apoe 作用于周细胞，周细胞反过来调节内皮 TJ（未显示）。内皮细胞在被星形胶质细胞产生的 Shh 激活后上调 TJ 蛋白表达。星形胶质细胞衍生的血管紧张素 （Ang） 与内皮细胞上的 AT1 受体结合，促进内皮间 TJ 的形成和维持。


配体和受体根据起源的细胞类型着色：神经祖细胞，紫色;内皮细胞，红色;周细胞，米色;星形胶质细胞，绿色;未知，白色;微血管，灰色;

<br>