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=== 周细胞在 BBB 调节中的作用 ===

The role of pericytes in BBB regulation

周细胞包裹着脑血管壁的腔表面，包括毛细血管、毛细血管前小动脉和毛细血管后小静脉的腔表面29。在不同器官的毛细血管床中，神经组织显示出最高的周细胞覆盖率30，表明周细胞在 BBB 中起重要作用。它们执行各种神经血管任务，包括促进血管稳定、调节毛细血管直径和血流以及控制 BBB 完整性和功能31。


阐明周细胞在 NVU 中的作用一直具有挑战性，因为目前没有明显的周细胞特异性标志物32,33。周细胞是一种相当异质性和动态的细胞群，其表面标志物的表达根据细胞分化和它们所在的组织而变化33。最近的研究表明，血小板衍生生长因子受体-β （PDGFR-β） 可能是一个有用的标志物，特别是对于脑周细胞 34-36。缺乏 Pdgfr-β 或其配体 Pdgf-b 的小鼠完全缺乏脑周细胞，导致胚胎致死和 CNS 微出血37。在缺乏 Pdgfr-β 或 Pdgf-b 的小鼠胚胎中，ECs 的连接蛋白分布异常，并显示出血管通透性增加38。周细胞早在大鼠的 E12 就参与血管分化。当血管生成 EC 形成新生血管时，它们可能通过释放 Pdgf-b 来吸引发育中的周细胞，Pdgf-b 向表达 Pdgfr β的周细胞发出信号，导致周细胞增殖并与发芽血管共迁移37,39。周细胞-EC 串扰增强了 EC TJ 的形成，减少了转胞吞作用，并降低了发育中的 BBB36 中的白细胞粘附分子表达。


当周细胞增殖并被引导至发芽血管时，内皮细胞与周细胞之间的粘附是通过转化生长因子-β （TGF-β） 介导的。两种细胞类型都分泌 TGF-β 并表达其受体 TGF-βR231。周细胞中的 TGF-β 信号转导启动 ECM 分子的产生，而 EC 中的 TGF-β 信号转导通过上调钙粘蛋白-2（也称为 N-钙粘蛋白）来促进周细胞粘附31。缺乏 Smad4（TGF-β 信号转导中的关键蛋白）的小鼠表现出与微血管直径增加、BBB 通透性增加和出血相关的周细胞脱离40。另外两个信号通路调节钙粘蛋白-2：周细胞上的 Notch 配体向 EC 表面的 Notch1 发出信号，导致钙粘蛋白-2 的 EC 表达增强;鞘氨醇-1-磷酸 （S1P） 激活内皮受体 S1P1 以激活下游 RhoA 和 Rac1，介导钙粘蛋白-2 易位到 EC 表面31。


具有 Pdgfr-β 或 Pdgf-b 亚型等位基因的小鼠已被用于证明周细胞是维持 BBB 完整性所必需的。在这些小鼠中，通过删除 Pdgfr-β 上的酪氨酸磷酸化位点或通过删除 Pdgf-b 的 ECM 保留基序来减少 Pdgfr-β 信号传导，导致小鼠有活力，但周细胞比野生型同窝小鼠少41,42。表达保留基序缺陷型 Pdgf-b 形式的年轻成年小鼠在周细胞的血管覆盖程度与血管通透性之间显示出很强的负相关34。有趣的是，血管渗漏不是由 TJ 蛋白表达受损引起的，而是提出了内皮转胞吞作用的调节缺陷来解释观察到的 BBB 完整性丧失。此外，这项研究还提供了证据表明，周细胞可以将星形胶质细胞足突引导到内皮管，从而启动适当的末端足极化。因此，周细胞似乎在 NVU 中发挥着非常核心的作用（图 3）。

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