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=== 星形胶质细胞在 BBB 调节中的作用 ===

The role of astrocytes in BBB regulation

星形胶质细胞为神经元提供营养，调节细胞外钾平衡，进行神经递质清除和循环，控制免疫反应，并调节 BBB43。环绕脑血管腔侧的血管周围星形胶质细胞末端足是高度专业化和极化的结构，具有正交的膜内颗粒阵列 （OAP），由最丰富的水通道水通道蛋白 4 （AQP4） 和 ATP 敏感的内向整流钾通道 Kir4.144 组成。大约 30 年前，发现发育中的神经组织（而不是非神经组织）的血管化会诱导 ECs45 的屏障特征。这一观察促使人们探索星形胶质细胞谱系的细胞如何影响脑内皮的 BBB 表型。由于未成熟的神经环境包含星形胶质细胞前体，因此这些细胞被提议释放决定脑血管内皮细胞命运的可溶性因子，这一假设现在已得到体外共培养实验的支持。与单独培养的 ECs 相比，与星形胶质细胞或星形胶质细胞条件培养基共培养的 ECs 表现出更好的屏障功能。这是通过共培养的 ECs46 提高转运蛋白表达、增强代谢酶活性和增加 TJ 形成来实现的。诱导 BBB 表型这些方面的星形胶质细胞衍生可溶性因子的拟议候选者包括白细胞介素 6 （IL-6）47、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子 （GDNF）48 和成纤维细胞生长因子 2 （FGF-2）49。然而，目前尚不清楚这些因素是否只是改善了培养的 EC 的屏障功能，众所周知，这些 EC 在自然环境之外会失去一些特性 11,12。一项使用体外和体内方法的更精细研究表明，A 激酶锚定蛋白 12（AKAP-12;也称为 Src 抑制的 C 激酶底物，SSeCKS）可以在星形胶质细胞中被激活，导致 Ang-150 的上调和分泌。脑 EC 上的 Tie-2 受体结合 Ang-1，增加 TJ 蛋白表达并增强屏障密封性50。


最近的研究表明，星形胶质细胞可能参与维持而不是诱导脑血管完整性，因为星形胶质细胞最初出现在出生后 NVU 36。星形胶质细胞分泌调节 BBB TJs26 的 SHH。另一种机制是由肾素-血管紧张素激素系统实现的。星形胶质细胞表达血管紧张素原 51，它被肾素转化为生物无活性的血管紧张素 I （ANG I）。血管紧张素转换酶 （ACE） 对 ANG I 的进一步加工产生效应分子 ANG II，其 1 型 ANG 受体 （AT1） 存在于 CNS 内皮上52。星形胶质细胞和 ECs 之间的这种相互作用控制 occludin 的翻译后修饰及其在脂筏中的亚细胞积累52。因此，成年血管紧张素原缺陷小鼠表现出 BBB52 渗漏。


星形胶质细胞还产生胆固醇和磷脂转运蛋白分子载脂蛋白 E （APOE），它介导与大脑稳态相关的调节过程43。成年 Apoe 敲除小鼠表现出选择性地增加脑血管通透性和血清蛋白渗漏到 CNS 组织中53。APOE3 是最丰富的人 APOE 亚型，而 APOE2 介导生理性 BBB 紧绷，而 APOE4 促进 BBB 破坏，如在小鼠 Apoe 被人 APOE 亚型取代的突变小鼠中观察到的那样54,55。这些差异可能是由于 APOE3 通过 APOE4 通过脑微血管中存在的脂蛋白受体相关蛋白 1 （LRP-1） 激活蛋白激酶 C eta （PKCη） 的效率更高56。在体外，激活的 PKCη 诱导了 occludin 的磷酸化，表明与 APOE454 相比，APOE3 BBB 模型中的屏障完整性有所改善。关于 APOE 亚型对 BBB 的不同影响的另一种非互斥的解释来自发现 APOE4 激活了周细胞中的炎症和 TJ 破坏途径。相比之下，APOE2 和 APOE3 抑制了该通路，从而将 BBB 从崩溃中拯救出来55。

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