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=== 基底膜：神经血管单位的非细胞成分 ===

神经血管单位内的细胞相互作用对于正常的 BBB 功能至关重要，一种细胞类型的缺乏或功能障碍会损害 BBB 发育或促进 BBB 分解。这种相互作用的概念也适用于 ECM，它由间质基质和基底膜组成。EC、星形胶质细胞和周细胞通过分泌 ECM 分子促进基底膜的形成。基底膜主要由 IV 型胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白等结构蛋白组成，还包含细胞粘附分子和固定化信号蛋白57。在具有血管周围间隙的毛细血管后小静脉水平，有两个不同的基底膜：内皮膜和实质膜。内皮和实质基底膜具有不同的 ECM 分子组成，这决定了它们的不同功能7。没有血管周围间隙的微血管表现出复合基底膜7。基底膜将 NVU 的成员保持在原位并调节其细胞间串扰。


基底膜与其相关细胞之间的相互作用由两种类型的基质跨膜受体实现：肌营养不良蛋白聚糖和整合素;及其细胞外 ECM 配体：层粘连蛋白、纤连蛋白、IV 型胶原蛋白、nidogen、骨连接蛋白、糖胺聚糖 （GAG）、聚集蛋白和 perlecan58。配体结合导致各种生长因子和信号级联反应的激活，这些生长因子和信号级联反应在 BBB 发育和维持过程中控制细胞生长、分化、迁移和存活。在脑血管形成过程中，血管生成 EC 表达 α4β1 和 α5β1 整合素，ECM 配体纤连蛋白的结合通过 MAPK 信号传导诱导细胞增殖59,60。在成年小鼠中，通过层粘连蛋白与 α1β1 和 α6β1 整合素的结合促进 EC 分化和血管稳定60。β1 整合素与层粘连蛋白的相互作用直接影响脑血管完整性，因为由于 TJ 蛋白 claudin-561 的表达降低，在体外阻断该受体会增加血管通透性。αv 整合素或其结合伴侣 β8 的缺乏是由于胚胎发生过程中血管形成受损或出生后早期严重脑出血而致命的62,63。星形胶质细胞表达的 αvβ8 整合素结合潜伏的 TGF-β，促进活性 TGF-β 的蛋白水解裂解和释放，从而启动 EC 中的 TGF-β 信号转导64。TGF-β 的下游靶基因包括编码纤溶酶原激活物抑制剂-1 和血小板反应蛋白-1 的基因，这两种抗血管生成因子可稳定脑血管64。因此，ECM 配体缺陷也会影响脑血管形成，并且在 fibulin-1、nidogen 或 IV 型胶原小鼠突变的小鼠中观察到各种血管表型65-67。


ECM 在捕获和积累分泌分子方面也很重要，从而能够严格调节 NVU 内的信号通路。例如，Wnt 蛋白经过翻译后修饰，将其固定在细胞表面或 ECM上68,69。失活的 Wnt 蛋白受 Wnt 抑制剂的负调控，包括 Wnt 抑制因子 （WIF）、分泌的卷曲相关蛋白 （sFRP） 和 Dickkopf 相关蛋白 （Dkk）70。TGF-β 信号转导会减少这些抑制剂的数量，从而释放 Wnt 蛋白71，并允许它们启动细胞内 β-catenin 信号转导和靶基因的转录19。BBB ECM 捕获分子的另一个例子是 GAG 介导的趋化因子固定72。趋化因子在 GAG 上寡聚化，导致形成具有高局部浓度趋化因子的斑块，从而激活免疫细胞并将其募集到炎症部位，包括免疫细胞跨 BBB73 的运输。

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