2024年6月28日 (五) 17:30的版本

原文：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10733437/

Published: 2023

1 Abstract

自10,000年前狗被驯化以来，它们与人类共享生活环境并共同进化。狗在短短几个世纪内经历的繁殖过程导致了特定基因改变的大量积累，这些改变可能会在某些品种中诱发特定疾病。这些犬类疾病与人类中发现的疾病相似，但存在一些差异;因此，比较发生在人类和狗身上的此类疾病可以帮助发现新的疾病机制、途径和致病遗传因素。人类血管肉瘤 （AS） 和犬血管肉瘤 （HSA） 是起源于内皮的肉瘤，是人类和狗之间共有的疾病的例子。它们表现出相似的特征和临床行为，尽管进化导致了一些关键的差异。在这篇综述中，我们将描述人类 AS 和犬 HSA 在临床和分子特征方面的异同，并讨论如何应用这些异同来推进这些疾病的治疗。

2 Introduction

狗在 10,000 多年前在东亚南部被驯化（1-4）。从那时起，人类和狗在共同的生活环境中共同进化，暴露于相同的病理和饮食条件（5）。狗通过选择性育种经历了独特的进化变化，导致品种种类繁多，形态、生理和行为各不相同。然而，这些过程也导致了某些品种的遗传改变和特定疾病的大量积累（6,7）。许多疾病与影响人类的疾病非常相似，但有一些细微的差异;因此，比较发生在人类和狗身上的此类疾病可以帮助发现新的疾病机制、途径和致病遗传因素。事实上，这种方法已经成功地有助于发现人类疾病的新疾病机制、通路和致病遗传因素，包括 SLE 样疾病中的 NFAT （8）、自身炎症性疾病中的 HAS2 生物合成 （9）、缓解型局灶性癫痫中的 LGI2 （10） 和进行性视网膜萎缩中的 SLC4A3 （11）。

人类和狗之间共有的疾病的代表性例子包括血管起源的肉瘤，例如人血管肉瘤 （AS） 和犬血管肉瘤 （HSA） （12–14）。人类 AS 和犬 HSA 都是源自血管形成细胞的高度侵袭性肉瘤，治疗选择有限且死亡率高。它们具有许多疾病特征，包括分子特征和治疗反应。然而，它们的发病率也表现出重大差异。人 AS 是一种罕见的癌症，约占所有癌症的 0.01%（12,14）。人类 AS 的罕见性阻碍了新疗法和生物标志物的开发，尽管对 AS 患者的新诊断和疗法的医疗需求尚未得到满足。即使是AS的基本研究工具，如细胞系和小鼠模型，也是有限的。另一方面，犬 HSA 在特定犬种中的发病率非常高 （13）。鉴于狗的临床和遗传相似性，狗的高发病率为研究对治疗的临床反应和疾病的基本生物学提供了许多优势。因此，犬 HSA 可以作为药物发现研究的独特模型，旨在提供一种新的治疗选择，以改善人类AS的预后。在此背景下，我们描述了犬类 HSA 的特征，并讨论了如何应用它们的异同来推进这些疾病的治疗。

3 分类和一般预后

人类 AS 和犬 HSA 采用了不同的病理学术语，根据原发肿瘤部位或病因的疾病特征进一步进行了不同的细分。

人类 AS 包括多种类型的内皮细胞来源肉瘤；即来源于血管内皮细胞 （HSA） 和淋巴管（淋巴管肉瘤）的肉瘤。AS 通常根据原发肿瘤部位（皮肤、软组织、乳腺和内脏AS）或病因（淋巴水肿相关和辐射诱发的 AS）进行亚分类（15-17）。每种 AS 亚型都有不同的预后和病程。一般来说，局限性皮肤 AS 的预后相对较好，2 年总生存率（OS）为71.6%-94.1%（18）；然而，转移性 AS 的预后较差，中位 OS 为 8 至 9.9 个月（12,19）。

人类 AS 的犬对应物仍单独称为 HSA 或淋巴管肉瘤。HSA 是主要报道的亚型，而只有少数病例被报道为淋巴管肉瘤（20,21）。然而，应该注意的是，大多数报告使用诊断标志物，如 CD34、CD31 和因子 VIII 相关抗原 （F8RA），它们不能区分 HSA 和淋巴管肉瘤。LYVE-1 和 PROX-1 等淋巴管标志物很少用于兽医学，以排除淋巴管肉瘤的可能性 （22）。尽管含有血细胞的肿瘤相关血管的证据可能有助于鉴别 HSA 和淋巴管肉瘤，但不能完全排除病变为淋巴管肉瘤的可能性。因此，在兽医学中被归类为 HSA 的病例可能被错误地归类为淋巴管肉瘤。然而，犬 HSA 通常根据原发部位进行细分：内脏 HSA（脾脏和肝脏 HSA）、心脏 HSA 和皮肤 HSA [13]。脾脏、肝脏和心脏 HSA 的预后通常很严重，中位生存时间为 19-179 天 （23-30）。另一方面，皮肤 HSA 具有相对良好的预后，中位生存时间范围为 307 至 1189 天（31,32）。

4 流行病学 (Epidemiology)

人类 AS 是一种非常罕见的癌症，占所有成人恶性肿瘤的不到 0.01%（14,33）。AS 更可能发生在白人，老年人的皮肤上，但性别之间的分布没有显着差异（33）。虽然 AS 可以起源于任何软组织或具有血管组织的器官，但它最常影响头部、颈部、头皮、乳房和四肢的皮肤。内脏型 AS 发生在肝脏、心脏右心房和脾脏，较少见。

与人类相比，狗的 HSA 发病率明显更高，估计发病率高出 25 至 100 倍（34）。HSA 占狗（13,34）所有非皮肤恶性肿瘤的 5%，约占所有脾肿瘤（13,35）的 50%。与人类类似，HSA 主要影响老年动物，尽管在狗中似乎有轻微的男性倾向（36,37）。金毛猎犬和德国牧羊犬是高危品种，HSA 是金毛猎犬癌症相关死亡的主要原因（28,38）。与人类一样，HSA 可由任何具有脉管系统的软组织引起，但最常累及脾脏、心脏右心房、肝脏和皮肤或皮下组织（13）。在人类 AS 和犬 HSA 中观察到的不同解剖分布是特征性差异之一，尽管确切的根本原因尚不清楚。

5 病因学 (Etiology)

在人类 AS 中已发现多种潜在危险因素，包括慢性淋巴水肿、放疗、紫外线辐射、BRCA 突变、家族综合征、化学品暴露、异物和免疫抑制。放疗和慢性淋巴水肿是众所周知的 AS 的危险因素（39,40）。接受辅助放疗的乳腺癌患者容易发生慢性淋巴水肿和随后的乳腺 AS，这是治疗的意外副作用。这种情况被称为 Stewart-Treves 综合征（39）。乳腺癌患者 AS 的最高发病发生在辅助放疗后 5-10 年（40）。BRCA1 （185delAG） 和 BRCA2 （854delC） 基因突变的患者 AS 风险进一步增加 （41），而 BRCA1 基因对 DNA 修复至关重要。Milroy 病和慢性丝虫病也会导致慢性淋巴水肿，并与 AS 的发生有关 （15）。AS 与多种家族综合征相关，例如神经纤维瘤病、Maffucci 综合征、Li-Fraumeni 综合征（TP53 突变）和 Klippel-Trenaunay 综合征（PIK3CA 突变）（15），这与观察到的 AS 复发性突变的特征一致。化学品暴露是AS发展的另一个危险因素，包括暴露于氯乙烯（42）、二氧化钍（43）、砷、镭和合成代谢类固醇（44）。其中，氯乙烯和二氧化钍主要诱导肝 AS （42， 43）。异物也可引起 AS，如手术纱布（45）、血管假体（46）、骨科假体（47）和痛风性托皮（48）。免疫抑制与 AS 肿瘤发生之间的因果关系尚不清楚。然而，在肾移植后的免疫抑制患者中观察到 AS，一些流行病学研究表明 AS 与 AID 之间存在潜在关联[49]。

到目前为止，犬 HSA 的危险因素尚未报告很多。然而，已确定的危险因素包括犬种，如德国牧羊犬或金毛猎犬（50）和紫外线辐射（51,52）。德国牧羊犬或金毛猎犬等犬种被认为是强大的风险因素，可能是由于激烈的近亲繁殖和选择导致的遗传失衡。一项全基因组关联研究报告了几个与金毛猎犬 HSA 风险显着相关的位点 （50）。与人类 AS 一样，紫外线辐射也与皮肤 HSA （51， 52） 有关，后者表现出高突变率和强烈的紫外线突变特征 （53）。

6 病理学 (Pathology)

人 AS 和犬 HSA 都是异质性肿瘤，具有显着的肿瘤内和瘤间差异。AS 的标志是多形性内皮细胞增殖，显示圆形、多边形、梭形或上皮样形态，与正常组织没有明确的边界。分化良好的 AS 可能含有异常的内皮细胞，形成与正常血管通道连续的血管窦状体。然而，侵袭性和低分化 AS 往往会失去这种结构，并且具有具有高有丝分裂率、出血、坏死区域的上皮样形态 （15， 54， 55），这赋予 AS 组织突出的复杂性和异质性。AS 通常表达内皮标志物，包括血管性血友病因子、CD34、CD31 和 VEGF。其中，血管性血友病因子 （15） 和 CD31 是区分 AS 与其他未分化肿瘤最常用的标志物 （56）。然而，进行性 AS 可能会失去这些表达并获得细胞角蛋白的表达，这可能导致与未分化上皮恶性肿瘤混淆 （56）。

犬 HSA 表现出与人类 AS 相似的组织学特征。组织学特征包括表达血管性血友病因子、CD31、claudin-5、CD117 和 VEGF 的未成熟多形性内皮细胞增殖 （57–61）。同样，血管性血友病因子和 CD31 是区分 HSA 与其他恶性肿瘤最常用的标志物。最近提出了一个关于犬类 HSA起源的有趣假设。根据组织病理学发现，犬 HSA 被认为起源于血管内皮。然而，最近的研究表明，这些恶性细胞可能起源于血管母细胞阶段的多能骨髓祖细胞，并分化为内皮细胞（34,62,63）。该假设仅在犬类 HSA 中报道。然而，鉴于人类 AS 和犬 HSA 之间的相似性，它也可能与人类 AS 的起源有关。

7 分子异常 (Molecular abnormalities)

人类 AS 和犬 HSA 具有许多相似的遗传异常，但差异很小（图1，表1）。据报道，人类AS具有多种类型的分子异常;然而，尚未发现所有报告病例中共有的驱动因素致病突变或拷贝数畸变，这可能是由于 AS 的原发部位或病因的高度异质性。人 AS 的复发性突变包括 KDR （VEGFR2） （64）、TP53 （67， 73） 和 PIK3CA （64）。AS 的其他遗传异常包括 KRAS （69， 74）、MAPK （65）、PTPRB 和 PLCG （70） 的突变，以及 KDR （65， 75）、VEGFA （72， 73）、MYC （65， 75）、KIT （64） 的扩增和 CDKN2A 的缺失 （65， 75）。其中，PTPRB 和 PLCG 突变以及 MYC 扩增最常见于继发性 AS，如辐射诱导的 AS。还报告了与 AS 发病机制相关的其他因素：WT1（肾母细胞瘤 1）（76）、LGALS3（半乳糖凝集素-3）（77）、ETS1、金属蛋白酶（MMP1、MMP3 和 uPA）（78、79）和 FSCN（肌动蛋白捆绑运动蛋白）的过表达 （72）。AS 具有 KIT 表达 （80–82） 和扩增 （64），而到目前为止，尚未观察到 KIT 外显子 11（近膜结构域）或 17（激酶结构域）的激活突变。

8 治疗 (Treatment)

9 其他治疗方案和潜在治疗方法正在研究中

Other treatment options and potential treatment under investigation

对于人类 AS 的治疗，已经探索了几种靶向药物作为替代选择。已经评估了靶向 VEGF-VEGFR 血管生成通路的药物用于肉瘤，包括贝伐珠单抗和帕唑帕尼。贝伐珠单抗是一种靶向 VEGFA 的单克隆抗体 （84， 100， 101），在一项 II 期临床试验中，23 名患者中只有 2 名表现出部分缓解，23 名患者中有 11 名病情稳定 （84）。考虑到 AS 中众所周知的 VEGFA-VEGFR 通路的改变，结果令人失望。酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼也产生了适度的结果，中位无进展生存期 （PFS） 为 3 个月，在一项回顾性研究中没有显著反应 （102）。免疫检查点抑制剂 （ICI） 最近成为 AS 的另一种选择。抗 PD1（程序性死亡 1）检查点抑制剂 pembrolizumab 被批准用于具有高肿瘤突变负荷的肿瘤，无论组织学如何 （103）。帕博利珠单抗对标准疗法难治的转移性 AS 病例中有 2 例表现出特殊和持久的反应[64]。尽管需要进一步的研究来证实其疗效，但这些报告表明 ICI 在 AS 治疗方面具有广阔的潜力。

对于犬 HSA，已探索多种药物作为替代选择，包括靶向 KDR 的酪氨酸激酶抑制剂 （Toceranib） （90）、基于紫杉烷的药物 （Paccal-Vet） （104）、免疫检查点抑制剂 （ICI） （105， 106）、其他形式的蒽环类药物（表柔比星）（107）、聚乙二醇化脂质体包封的多柔比星 （108）、COX-2 抑制剂 （109） 和沙利度胺 （110）。Toceranib 是一种靶向 KDR 的酪氨酸激酶抑制剂 （90），已被探索用于治疗犬 HSA。然而，结果令人失望：一项前瞻性研究表明，在基于多柔比星的化疗后使用托塞拉尼 (Toceranib) 并未改善 I 期或 II 期犬 HSA 的无病间隔或 OS（中位无病间隔，161 天。中位生存时间，172 天）（90）。Paccal Vet 是一种水溶性紫杉醇胶束制剂，已被研究用于治疗犬 HSA。紫杉醇尚未用于狗，因为静脉内给予时超敏反应的发生率很高（111,112）。然而，Paccal Vet 旨在不诱导这种超敏反应，因此预计它可用于治疗犬 HSA （104）。尽管 ICI 尚未用于狗的市售，但第一种抗犬 PD-1 抗体 Gilvetmab 已于 2023 年 10 月获得批准（美国默克动物健康中心）。目前，Gilvetmab 仅获批用于 2 种肿瘤类型（肥大细胞瘤和恶性黑色素瘤），其对犬 HSA 的临床疗效尚不清楚。尽管需要进一步研究，但 ICI 作为犬 HSA 的治疗方式与人类 AS 一样具有广阔的潜力。还有一些其他形式的常规免疫疗法，比如 HSA 疫苗 （113）、脂质体封装的胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺 （LMTP-PE） （114） 和多糖肽 (polysaccharopeptide)（115），然而，它们的疗效可能有限。

For the treatment of human AS, several targeted agents have been explored as alternative options. Agents targeting the VEGF-VEGFR angiogenic pathway have been assessed for sarcoma, including bevacizumab and pazopanib. Bevacizumab, a monoclonal antibody targeting VEGFA (84, 100, 101), produced modest results with only 2 out of 23 patients showing a partial response and 11 out of 23 patients with stable disease in a Phase II clinical trial (84). The results were disappointing considering the well-known alteration of the VEGFA-VEGFR pathway in AS. Pazopanib, a tyrosine kinase inhibitor, also yielded modest results with a median progression-free survival (PFS) of 3 months and no significant responses in a retrospective study (102). Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have recently emerged as another option for AS. The anti-PD1 (programmed death 1) checkpoint inhibitor pembrolizumab was approved for tumors with a high tumor mutation burden regardless of histology (103). Pembrolizumab showed an exceptional and durable response to 2 out of 3 metastatic AS cases that were refractory to standard therapies (64). Although further studies are required to confirm their efficacy, these reports suggest the promising potential of ICIs for AS treatment.

For canine HSA, multiple agents have been explored as alternative options, including a tyrosine kinase inhibitor targeting KDR (toceranib) (90), a taxane-based agent (Paccal-Vet) (104), immune checkpoint inhibitors (ICIs) (105, 106), other forms of anthracycline (epirubicin) (107), pegylated liposome-encapsulated doxorubicin (108), COX-2 inhibitors (109), and thalidomide (110). Toceranib, a tyrosine kinase inhibitor targeting KDR (90), has been explored for the treatment of canine HSA; however, the results were disappointing: a prospective study showed that the use of toceranib following doxorubicin-based chemotherapy did not improve either disease-free interval or OS in stage I or II canine HSA (a median disease-free interval, 161 days; a median survival time, 172 days) (90). Paccal Vet, a water-soluble, micellar formulation of paclitaxel, has been investigated for treating canine HSA. Paclitaxel has not been used in dogs due to high rates of hypersensitivity reactions when given intravenously (111, 112); however, Paccal Vet is designed not to induce such hypersensitivity, thus it is expected to be useful for the treatment of canine HSA (104). Although ICIs had not been commercially available for dogs, Gilvetmab, the first anti-canine PD-1 antibody, has been approved in October 2023 (Merck Animal Health USA). Currently, Gilvetmab is approved only for 2 tumor types (mast cell tumor and malignant melanoma), and its clinical efficacy for canine HSA is still unclear. Although further studies are required, ICIs have promising potential as a therapeutic modality for canine HSA as in human AS. Several other forms of conventional immunotherapy are documented, including an HSA vaccine (113), liposome-encapsulated muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine (LMTP-PE) (114), and polysaccharopeptide (115); however, their efficacy may be limited.

10 Reference

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