2024年10月10日 (四) 15:57的版本

原文：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4080800/

血脑屏障的发育、维持和破坏 Development, maintenance and disruption of the blood-brain barrier

1 摘要

血液循环和神经组织之间的界面具有独特的特性，这些特性被术语“血脑屏障”（BBB） 所包含。该屏障的主要功能，即维持大脑稳态、调节内流和外排运输以及防止伤害，都由其特殊的多细胞结构决定。每种组成细胞类型对 BBB 的完整性都做出了不可或缺的贡献。但是，如果 BBB 的一个成员失败，导致屏障崩溃，可能会产生严重的后果，并可能发生神经炎症和神经退行性变。在这篇评论中，我们重点介绍了最近获得的关于 BBB 开发和维护的机械见解。然后，我们讨论了 BBB 破坏如何导致或促进神经系统疾病。最后，我们研究了如何利用这些知识来探索 BBB 修复的新可能性。

The interface between the blood circulation and the neural tissue features unique characteristics which are embraced by the term ‘blood-brain barrier’ (BBB). The main functions of this barrier, namely maintenance of brain homeostasis, regulation of influx and efflux transport, and protection from harm, are determined by its specialized multicellular structure. Every constituent cell type makes an indispensible contribution to the BBB’s integrity. But, if one member of the BBB fails and as a result, the barrier breaks down, there can be dramatic consequences, and neuroinflammation and neurodegeneration can occur. In this Review we highlight recently gained mechanistic insights into the development and maintenance of the BBB. We then discuss how BBB disruption can cause or contribute to neurological disease. Finally, we examine how this knowledge can be used to explore new possibilities for BBB repair.

2 介绍

血脑屏障 （BBB） 是一种多细胞血管结构，将中枢神经系统 （CNS） 与外周血液循环分开。除了屏障功能外，内流和外流在血脑界面受到积极调节。通过严格控制分子和离子的通过，根据当前的神经元需求瞬时输送营养物质和氧气，并通过保护大脑免受毒素和病原体的侵害，BBB 维持了一个允许神经元正常运作的环境。

BBB 的核心解剖元件是由内皮细胞 （EC） 形成的脑血管。与不同组织中的 EC 相比，BBB 的 EC 是独一无二的，因为它们具有连续的细胞间紧密连接 （TJ），没有开窗并且经历极低的转胞吞作用，这极大地限制了分子通过 EC 层的细胞旁和跨细胞运动[1]。这意味着分子通过 BBB 的通道受到一系列特定转运蛋白的调节，这些转运蛋白允许将营养物质输送到大脑并挤出潜在毒素。此外，内皮细胞粘附分子的白细胞粘附分子表达较低，消除了免疫细胞浸润到健康 CNS 中，尽管免疫监视程度有限[2]。

BBB 存在于 CNS 内血管树的所有水平，包括穿透动脉和小动脉、致密的毛细血管床、毛细血管后小静脉以及引流小静脉和静脉[3]。尽管每个血管段都需要保持紧密的屏障特性以将神经组织与血液隔离，但血管床内有一些对 BBB 功能至关重要的特化。例如，营养物质运输高度特化于靠近所有神经元的毛细血管，而白细胞运输和免疫调节的调节则位于毛细血管后小静脉，那里有一个血管周围空间[4,5]。

BBB 的发育和维持受与 EC 相互作用的细胞和非细胞元件控制。星形胶质细胞、周细胞和细胞外基质 （ECM） 成分为 BBB 提供结构和功能支持。术语“神经血管单位”（NVU） 还指神经元、小胶质细胞和可选的外周免疫细胞，它们也有助于这种细胞相互作用[1,6]（图 1）。脑毛细血管的腔表面被基底膜包裹，该基底膜将 EC 与周细胞分开，将周细胞与星形胶质细胞分开[7]。在毛细血管后小静脉的水平，两个基底膜是不同的（内皮和实质），并定义了血管周围间隙的内边界和外边界[7]，其中骨髓来源的血管周围细胞具有关键的免疫调节功能[8]。

最近，人们做出了广泛的努力，以更好地了解 BBB 在结构和功能方面的独特性。大规模基因组学和蛋白质组学方法产生的数据可以帮助解释该屏障的独特特性，并阐明在 BBB 发育和维持以及疾病中参与的机制[9,10]。全面的基因和蛋白质表达分析也为评估当前的体外模型及其生理相关性提供了机会。例如，脑微血管 EC 无论其来源如何，都会在体外失去一些 BBB 特性[11,12]。因此，正如我们所讨论的，改进现有的 BBB 模型是一项重要的挑战。

在这篇综述中，我们重点介绍了最近对 BBB 的见解如何使人们对 BBB 如何发展和维持、疾病中出了什么问题以及 BBB 修复的潜力有了新的理解。