查看犬内脏血管肉瘤中的肿瘤相关巨噬细胞的源代码

== Introduction ==

犬血管肉瘤 （HSA） 是一种高度恶性肿瘤，传统上认为来源于内皮细胞，但现在认为起源于造血干细胞.17,29,52 HSA 可以在身体的任何部位发展，但最常发生在脾脏、心脏、肝脏和皮肤.8,16,18,49 内脏 HSA 通常与早期和广泛的转移有关.8，12,25,46,49 '''狗经常出现突然发作的临床症状'''，由体腔出血引起，'''例如腹膜或心包腔'''。尽管进行了根治性手术治疗，但'''患有内脏 HSA 的狗会迅速发展为转移性疾病'''，中位生存时间 （MST） 为 4-8 周.8,46,60 然而，在 2 项基于人群的研究中，使用基于人类分类方案的新组织学和免疫组织化学分类系统评估了挪威犬癌症登记处的犬血管肿瘤，发现血管内皮瘤和 HSA 之间的总生存期差异很大， 特别是当它们位于脾脏时.12,15,16血管内皮瘤的侵袭性远低于低分化的HSA。为了开发分级系统，Ogilvie 等人发现核多形性和有丝分裂评分与完全切除肿瘤后狗的无病间隔 （DFI） 和存活时间 （ST） 独立相关。43 分级和其他组织学参数与 DFI 或 ST 没有显着相关性。 额外的强化辅助化疗延长了患有 HSA 的狗的 ST，但 MST 仍然很差（4-6 个月）[2,4,60] 节拍化疗对生存产生了与传统化疗相似的影响，但将它们结合起来并不能进一步提高生存率[1,33] 1995 年， Vail 等人表明，与单独接受手术治疗的狗相比，免疫刺激药物'''胞壁酰二肽''' （MDP） 显着改善了脾脏 HSA 狗的 MST[57]。 后来发现 MDP 激活巨噬细胞中含有细胞内核苷酸结合寡聚结构域的蛋白 2 （NOD2） 受体，导致促炎白细胞介素的产生[42]。 这些白细胞介素将巨噬细胞重编程为 M1 极化并导致抗肿瘤活性[13]。


肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 在人类和小鼠模型的癌症的几个方面起着核心作用。23 在体外，巨噬细胞分别响应促炎或抗炎信号，经历经典或替代极化为 M1 和 M2 巨噬细胞。36 个 M1 巨噬细胞与促炎 Th1 反应相关，而 M2 与抗炎 Th2 反应相关。M1 巨噬细胞具有大量促炎白细胞介素、共刺激分子和趋化因子，可诱导抗原特异性细胞毒性 CD8 T 细胞反应和对发炎组织的趋化性。另一方面，44 M2 巨噬细胞产生对组织修复至关重要的抗炎白细胞介素、血管生成因子和基质重塑酶。10 然而，这种 M1/M2 二分法并不能完全反映巨噬细胞极化和可塑性的复杂性.34,40 在人类和小鼠中，TAM 可以表现出 M1 和 M2 相关特征，但由于其表型和功能特征，通常被认为更偏向 M2.23,62。


TAMs在肿瘤微环境（TME）和转移性生态位中起着核心作用，并且在两者中都大量存在.23,62 TAMs可以促进肿瘤侵袭，内渗，肿瘤细胞在循环中的存活和肿瘤细胞的外渗.3,19,47它们还通过诱导遗传不稳定性，重塑细胞外基质，促进血管生成和抑制适应性免疫反应来促进肿瘤进展.23。62 肿瘤组织中 TAM 的数量在几种人类癌症中具有独立的预后价值，数量越大通常与较差的结果相关。然而，在狗中，很少有研究描述了 TAM、M2 标志物和巨噬细胞极化.5,14,21,22,45,50,59 报告表明，较高数量的浸润性 TAM 与患有乳腺肿瘤的狗的整体 ST 较差相关.50,51 在患有 HSA 的狗的转移性病变中，肿瘤组织中存在的单核细胞数量高于其他肿瘤。48


表型巨噬细胞标志物不一定可以从一个物种转移到另一个物种，应该针对每个物种进行验证.41,55 甘露糖受体CD206在体外犬M2巨噬细胞上高度表达，但对其在体内的表达知之甚少。21 Monteiro 等人表明，恶性犬乳腺肿瘤中几乎所有浸润的巨噬细胞都是 CD206 阳性，这进一步支持了 TAM 在狗中呈 M2 偏斜并在肿瘤微环境中起核心作用的观点。38 清道夫受体 CD204 已被证明是犬巨噬细胞的良好标志物，在正常条件下与树突状细胞或未分化的血液单核细胞没有交叉反应27,56。


尽管对犬内脏 HSA 进行了多模式治疗，但由于预后不佳，迫切需要新的治疗策略。旨在使TAM复极化的免疫疗法可能代表了这种新策略。然而，没有关于患有 HSA 的狗的 TAM 表型的公开数据。我们的研究旨在调查私人拥有的未接受治疗的狗的内脏 HSA 中 CD204-（巨噬细胞）和 CD206（M2 偏斜巨噬细胞）阳性细胞的数量。我们想研究肿瘤内 M2 巨噬细胞与周围组织以及不同肿瘤位置之间的患病率，以评估它们是否更丰富地存在于肿瘤组织中。

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