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| | + | 全文：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3241611/ |
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| | Published: 1995 | | Published: 1995 |
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| | == Abstract == | | == Abstract == |
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| − | 胞壁酰二肽（MDP） 是一种合成的免疫反应肽，由 N-乙酰胞壁酸连接到 L-Ala-D-isoGln 的短氨基酸链上。它首先在细菌细胞壁肽聚糖中被鉴定为弗洛因德完全佐剂中的活性成分。在细胞中，MD P由 NOD2 检测，NOD2 是一种属于人类先天免疫系统的细胞质受体。在克罗恩病（一种自身免疫性疾病）患者中经常观察到 NOD2 突变，这表明 MDP-NOD2 通路在激活免疫方面具有重要意义。因此，MDP 及其衍生物的结构修饰已被广泛研究，以期有效地提高佐剂活性并增强免疫反应，以用于癌症和其他疾病的临床应用。本文综述了 MDP 及其衍生物的合成化学，并讨论了它们的药理作用和立体选择性合成。
| + | 犬脾血管肉瘤（HSA）是一种具有高转移潜力的自发性肿瘤。尽管进行了手术切除，但大多数狗在诊断后 2 个月内因广泛的内脏转移而死亡。本研究旨在确定脂质体封装的胞壁酰三肽-磷脂酰乙醇胺 （L-MTP-PE） 与脾切除术和全身化疗联合使用治疗狗 HSA 的疗效。32 只患有 HSA 且没有明显转移证据的狗接受脾切除术治疗，按临床分期分层，并随机接受多柔比星/环磷酰胺化疗和 L-MTP-PE 免疫治疗或脂质等效物（安慰剂脂质体）。随后对狗进行随访以确定无病生存期和总生存期。L-MTP-PE 对一小部分狗的血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素6活性的影响进行了评估。与接受安慰剂的狗相比，接受 L-MTP-PE 的狗的无病生存期（P=0.037）和总生存期（P=0.029）显著延长。与临床II期疾病的狗相比，患有临床I期疾病的狗的无病生存期（P = 0. 026）和总生存期（P = 0.017）显着延长。与安慰剂治疗的狗相比，接受 L-MTP-PE 的狗具有显着更高的血清肿瘤坏死因子-α （P < 0.001） 和白细胞介素 6 （P = 0.007） 活性。L-MTP-PE 在狗的高度恶性、自发发生的脾脏 HSA 中具有显着的抗转移活性。犬 HSA 可能具有作为抗转移化学免疫治疗额外研究的大型动物模型的潜力。 |
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| − | == Introduction == | + | == Reference == |
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| − | 肽聚糖在细菌细胞壁中作为'''革兰氏阴性菌'''的薄层和'''革兰氏阳性菌'''的厚层被发现。肽聚糖的存在不仅有助于保持细胞完整性和保持确定的细胞形状，而且还可作为锚定其他成分（如脂蛋白）的重要支架 1。肽聚糖由 N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）和N-乙酰胞壁酸（MurNAc）二糖链以及从一种 N-乙酰胞壁酸的乳酰基连接到另一种 N-乙酰胞壁酸的插层氨基酸链组成。该链通常由四到五个氨基酸组成，分别以 L-Ala 和 D-Glu 作为第一和第二氨基酸。L-Lys 或 DAP（二氨基吡二酸）通常作为第三种氨基酸（图1）。
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| − | 含有MurNAc的肽聚糖的较小产物称为多肽。保持生物效力的最小成分是胞壳基二肽 （MDP），它由 MurNAc 和两种氨基酸 D-Ala 和 D-isoGln（或 D-Glu）组成。虽然 MDP 被 NOD2 蛋白免疫受体识别，但含有 DAP 的多肽激活相关蛋白 NOD1 2， 3。激活 NOD1 的合成免疫活性肽包括 FK-156（D-乳酰基-L-丙氨酰-γ-D-谷氨酰-（L）-内消旋二氨基庚二酰基-（L）-甘氨酸），稍后将介绍。
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| − | == MDP 的发现 ==
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| − | 1974年，MDP被发现是弗洛因德完全佐剂（FCA）疗效所需的最小结构，FCA 是迄今为止动物实验模型中最有效和使用最广泛的佐剂之一[2]。FCA 由 Freund 及其同事于1937年开发[3]。FCA 由油乳液中的热杀灭分枝杆菌成分组成，可以强烈地引发体液和细胞免疫反应。不幸的是，其强大的毒性阻碍了其在临床环境中使用的可能性。在 FCA 中寻找更小但具有生物活性的成分后，巴黎南部大学的 Lederer 实验室发现了一种三肽单糖[2]。在兔体内合成了一系列相似的肽-单糖，并通过其引发免疫球蛋白产生的能力测试了佐剂活性[4,5]。这些肽包括 MDP 以及含DAP（二氨基吡二酸）的肽，我们今天知道它们是 NOD1 的配体[6,7]。MDP 是被发现的引起佐剂活性的最小化合物，因此可以取代 FCA 诱导体液和细胞活性的能力。然而，它不会诱导免疫球蛋白的产生，因为它是一种纯佐剂，缺乏FCA复合物中所含的抗原[2,5,8]。
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| − | In 1974, MDP was discovered to be the minimal structure required for the efficacy of Freund’s Complete Adjuvant (FCA), one of the most potent and widely used adjuvants in animal experimental models to date [2]. FCA was developed in 1937 by Freund and colleagues [3]. Composed of heat-killed mycobacterial components in an oil emulsion, FCA can strongly elicit both humoral and cellular immune responses. Unfortunately, its strong toxicity hampers the possibility of its use in a clinical setting. A search for smaller yet biologically active components in FCA resulted in the discovery of a tripeptide-monosaccharide by Lederer’s laboratory at the Université Paris-Sud [2]. A series of similar peptide-monosaccharides were synthesized and tested in rabbits for adjuvant activity through their ability to elicit immunoglobulin production [4, 5]. These peptides included MDP as well as DAP (diaminopimeric acid)-containing peptides, which we know today is a ligand for NOD1 [6, 7]. MDP was the smallest compound found to elicit adjuvant activity and could thus replace FCA for its ability to induce both humoral and cellular activity. However, it did not induce immunoglobulin production as it is a pure adjuvant lacking the antigens contained in the FCA complex [2, 5, 8].
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| − | == 医疗和研究应用 ==
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| − | === 生物活性 ===
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| − | MDP 的佐剂活性 佐剂是一种增强化合物引起的刺激反应的药物，其本身几乎没有直接影响。MDP 和其他多肽是有效的佐剂，可用于提高药物和疫苗的效力。它们通过增强细胞粘附和抗原呈递所需的表达表面标志物来做到这一点，从而增加吞噬细胞和抗微生物活性，并促进抗体介导的细胞毒性[9-12,13,14]。此外，MDP 和其他多肽（三肽和二糖三肽和四肽）通过增加 IFN-γ和其他细胞因子的产生来诱导免疫反应，刺激淋巴细胞的分化和增殖，淋巴细胞是白细胞的一个子集，在人体抵御外来入侵者方面发挥着不可或缺的作用[15‒17]。MDP在体外和体内也被证明是细胞启动所需的最小结构，其中预暴露于肽可增强对后期攻击的免疫反应[18,19]。D-异谷氨酰胺残基被 D-谷氨酰胺、D-谷氨酸或 D-异天冬酰胺取代的类似物的启动作用降低，而用 L-谷氨酸、L-谷氨酰胺或 L-异谷氨酰胺取代的类似物则失活[15,19]。此外，多肽与其他配体表现出很强的协同作用，它们一起引起比单独使用每种配体更大的免疫反应。例如，MDP 已被证明与 LPS（脂多糖）具有协同作用，LPS 存在于革兰氏阴性菌的外膜中，并被细胞表面受体 Toll 样受体-4 （TLR4） 识别。在体外的人类原代细胞（包括全血、外周血单核细胞（PBMC）、纯化的单核细胞以及各种人单核细胞和啮齿动物细胞系）以及厌食症大鼠模型中观察到这种协同作用[20‒28]。
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| − | Adjuvant activity of MDP An adjuvant is an agent that enhances the stimulatory response elicited by compounds having few if any direct effects on their own. MDP and other muropeptides are effective adjuvants and may be used for boosting the potency of drugs and vaccines. They do so by enhancing the expression surface markers necessary for cell adhesion and antigen presentation, thereby increasing phagocytic and anti-microbial activity and facilitating antibody-mediated cytotoxicity [9–12, 13, 14]. Moreover, MDP and other muropeptides (tripeptides and disaccharide tri- and tetrapeptides) induce immune responses by increasing IFN-γ and other cytokine production, stimulating the differentiation and proliferation of lymphocytes, a subset of white blood cells that play and integral role in the body’s defense against foreign intruders [15–17]. MDP has also been shown in vitro and in vivo to be the minimal structure required for the priming of cells, where pre-exposure to the peptide augments immune responses to a later challenge [18, 19]. Analogues where the D-isoglutamine residue is replaced by D-glutamine, D-glutamic acid, or D-isoasparagine have a reduced priming effect, whereas analogues replaced with L-glutamic acid, L-glutamine, or L-isoglutamine are inactive [15, 19]. Furthermore, muropeptides express strong synergy with other ligands, where together they elicit a greater immune response than each alone would. For example, MDP has been shown to have a synergistic effect with LPS (lipopolysaccharides), found in the outer membrane of Gram-negative bacteria and recognized by the cell-surface receptor Toll-like receptor-4 (TLR4). This synergy was observed in vitro in human primary cells, including whole blood, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), purified monocytes, and various human monocytic and rodent cell lines, and in vivo in a rat model for anorexia [20–28].
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| | + | * 2000: [[犬血管肉瘤的治疗：2000 年及以后]]兽医内科杂志 [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11012108/ Treatment of canine hemangiosarcoma: 2000 and beyond. Journal of Veterinary Internal Medicine 2000] |
| | + | * 2010: [[狗的胸腔镜次全心包切除术和右心房肿块切除术]] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20807133/ Thoracoscopic subtotal pericardiectomy and right atrial mass resection in a dog] |
| | + | * 2013: [[狗狗原发性心脏血管肉瘤的流行病学、临床和病理特征：51例的回顾]]。兽医学杂志 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3942993/ Epidemiological, clinical and pathological features of primary cardiac hemangiosarcoma in dogs: a review of 51 cases.] |
| | + | * 2014: [http://wiki.jackslab.org/2014.Doxorubicin.HSA 阿霉素化疗治疗狗的推定性心脏血管肉瘤] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25524594 Doxorubicin chemotherapy for presumptive cardiac hemangiosarcoma in dogs] |
| | + | * 2014: [[基于多柔比星的化疗对右心房肿块和心包积液狗的回顾性评估]] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24697499/ A retrospective evaluation of doxorubicin-based chemotherapy for dogs with right atrial masses and pericardial effusion] |
| | + | * 2017: [http://wiki.jackslab.org/2017.HSA.doxorubicin.AC.vs.ADTIC 多柔比星-环磷酰胺与多柔比星-达卡巴嗪辅助治疗犬血管肉瘤的比较] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25623994/ Comparison of doxorubicin-cyclophosphamide with doxorubicin-dacarbazine for HSA] |
| | + | * 2018: [[犬内脏血管肉瘤单独手术治疗或手术加多柔比星治疗：37例（2005-2014年）]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6091137/ Canine visceral hemangiosarcoma treated with surgery alone or surgery and doxorubicin: 37 cases (2005–2014)] |
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| − | MDP 用于治疗癌症和其他疾病 MDP 及其衍生物具有多种临床用途和治疗潜力。例如，Murabutide（MB）是一种源自 MDP 的合成免疫调节剂，可增强对细菌和病毒感染的非特异性抵抗力，而不会发烧，并降低小鼠 LPS 的致死率[29‒32]。在小鼠模型中，它还被观察到与抗病毒和抗炎细胞因子（如 IFN-α）协同作用，并增加 IFN-α 和 IL-2 的抗肿瘤作用[33,34]。最重要的是，MB 调节细胞因子的产生，而不会显著诱导促炎介质[35]。研究表明，将其与IL-2联合注射到携带 Meth-A 肉瘤的小鼠体内，在 70% 的治疗小鼠中，肿瘤显著抑制和肿瘤完全消退[33]。MB 还被证明可显著抑制急性感染的单核细胞来源的巨噬细胞和树突状细胞中的 HIV-1复制[36]。已经努力开发其他类似的 MDP 衍生药物。由脂质体包封的免疫调节剂（MTP-PE，一种 MDP 衍生物）激活的巨噬细胞或由 PolyG（一种 10 聚体聚鸟胍酸）偶联的 MDP 已导致杀瘤活性[37,38]。另一种试剂是与 MDP 偶联的紫杉醇（紫杉醇®），不仅具有抗肿瘤活性，还具有免疫增强作用[39]。
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| − | MDP for therapies of cancer and other diseases MDP and its derivatives have a variety of clinical uses and therapeutic potential. Murabutide (MB), for example, is a synthetic immunomodulator derived from MDP that enhances non-specific resistance to bacterial and viral infections without fever and decreases the lethality of LPS in mice [29–32]. It has also been observed to synergize with antiviral and anti-inflammatory cytokines such as IFN-α as well as increase the anti-tumor effects of IFN-α and IL-2 in mouse models [33, 34]. Most importantly, MB regulates cytokine production without dramatically inducing proinflammatory mediators [35]. Studies have shown that injecting it in combination with IL-2 into Meth-A sarcoma-bearing mice resulted in significant tumor inhibition and complete tumor regression in 70% of the treated mice [33]. MB has also been shown to significantly inhibit HIV-1 replication in acutely infected monocyte-derived macrophages and dendritic cells [36]. Efforts have already been made to develop other similarly MDP-derived drugs. Macrophages activated by a liposome-encapsulated immunomodulator (MTP-PE, a MDP-derivative) or MDP conjugated by PolyG (a 10-mer polyguanylic acid), have resulted in tumoricidal activity [37, 38]. Another reagent, Paclitaxel (Taxol®) conjugated to MDP, has not only antitumor activity but also immunoenhancement effects [39].
| + | * [https://todaysveterinarypractice.com/nutrition/nutritional-management-of-veterinary-patients-with-neoplasia/ Nutritional Management of Patients with Neoplasia] [[小动物肿瘤患者的营养管理]] |
| | + | * [[狗狗心包积液]] |
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米伐木肽（Mifamurtide），又称为利米洛肽（Liposomal muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine，LMTP-PE），是一种用于治疗非转移性骨肉瘤（non-metastatic osteosarcoma）的药物。它是一款肽类药物，通过激活人体免疫系统，增强免疫细胞对恶性肿瘤的攻击能力，从而提高治疗效果。米伐木肽 (mifamurtide) 的参考价：规格为 4mg，价格为 15480 元一盒。来源
犬脾血管肉瘤（HSA）是一种具有高转移潜力的自发性肿瘤。尽管进行了手术切除，但大多数狗在诊断后 2 个月内因广泛的内脏转移而死亡。本研究旨在确定脂质体封装的胞壁酰三肽-磷脂酰乙醇胺 （L-MTP-PE） 与脾切除术和全身化疗联合使用治疗狗 HSA 的疗效。32 只患有 HSA 且没有明显转移证据的狗接受脾切除术治疗，按临床分期分层，并随机接受多柔比星/环磷酰胺化疗和 L-MTP-PE 免疫治疗或脂质等效物（安慰剂脂质体）。随后对狗进行随访以确定无病生存期和总生存期。L-MTP-PE 对一小部分狗的血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素6活性的影响进行了评估。与接受安慰剂的狗相比，接受 L-MTP-PE 的狗的无病生存期（P=0.037）和总生存期（P=0.029）显著延长。与临床II期疾病的狗相比，患有临床I期疾病的狗的无病生存期（P = 0. 026）和总生存期（P = 0.017）显着延长。与安慰剂治疗的狗相比，接受 L-MTP-PE 的狗具有显着更高的血清肿瘤坏死因子-α （P < 0.001） 和白细胞介素 6 （P = 0.007） 活性。L-MTP-PE 在狗的高度恶性、自发发生的脾脏 HSA 中具有显着的抗转移活性。犬 HSA 可能具有作为抗转移化学免疫治疗额外研究的大型动物模型的潜力。
